致股東報告書各位股東女士、先生:
壹、致股東報告書誠摯感謝各位股東對仁新長期的支持與愛護,回顧過去一年,本集團依循營運計畫持續精進研發與臨床實績,目前本集團 Tinlarebant (LBS-008) 正同時開展兩項針對斯特格病變青少年病患之臨床試驗,其中臨床三期試驗已於美國、英國、德國、法國、比利時、瑞士、荷蘭、中國、香港、台灣、澳洲等11國完成104位受試者收案,並於 114年2月公布期中分析結果;臨床-b、二/三期試驗於113年第3季在日本完成第一b期部分之6位受試者收案及評估,第二/三期部分截至 114年5月已完成 16位受試者收案;而針對晚期乾性黃斑部病變(Geographic Atrophy)之臨床三期試驗,預計全球收案約 500 位視網膜地圖狀萎縮之乾性黃斑部病變患者,截至114年5月已完成464位受試者收案。同時,本集團 LBS-007 急性白血病之臨床一/二期試驗除於澳洲及台灣執行外,於113 年 10月亦通過美國食品藥物管理局(FDA)人體臨床試驗審查(IND)。
展望未來,本集團將繼續執行LBS-008 及LBS-007 之臨床試驗,預計取得臨床數據、創造出產品價值後持續融資及與國際藥廠洽談授權或合作開發計畫,如成功授權,除了透過授權或合作案獲得簽約金及里程碑等收益、降低開發成本及財務負擔外,預計可持續保有未來藥物上市後收取銷售權利金,並持續鎖定未被滿足醫藥需求,與國際世界頂尖學術與醫療機構合作,引入其他具備強大市場潛力的新藥物。以下茲就 113 年度營運成果及114 年度營業計畫簡要報告如下:
一、前一年度(113年度)營業結果(一)營業計畫實施成果
本集團採取「暢銷藥(blockbuster)」及「孤兒藥(orphan drug)」一藥二用的雙軌策略,每項候選新藥均有二大目標銷售市場,追求藥物市場價值的極大化。LBS-008 除可用於治療晚期乾性黃斑部病變患者外,亦可治療罕見疾病斯特格病變。106年9月、107年5月及113年2月分別取得美國 FDA、歐洲 EMA及日本PMDA 授予治療斯特格病變之孤兒藥認證、107 年6月取得美國FDA 頒發的兒科罕見疾病認證(Rare Pediatric Disease Designation)、年5月及113年6月分別獲美國 FDA 授予快速審查認定 TrackDesignation)及日本厚生勞動省(MHLW)授予先驅藥品認證(SakigakeDesignation),114年5月更獲美國 FDA 授予突破性治療認定(BreakthroughTherapy Designation); LBS-007 之適應症除了急性白血病及實質腫瘤外,107年3月及113年7月分別取得美國FDA 授予治療急性淋巴性白血病及急性骨髓性白血病之孤兒藥認證,113年11月更獲美國FDA 授予治療急性骨髓性白血病之快速審查認定(Fast Track Designation),可望利用法規優勢,加速藥物的發展及上市,增加該藥物市場價值。
LBS-008 方面,本集團針對斯特格病變青少年病患之臨床- b/二期試驗,於澳洲及台灣招募 13 位受試者,已於 112年11月揭露該臨床試驗二期部份之兩年數據,並於113年4月取得最終臨床試驗報告。
同時,本集團亦於美國、英國、德國、法國、比利時、瑞士、荷蘭、中國、香港、台灣、澳洲等 11 國開展斯特格病變青少年病患之臨床三期試驗,該試驗為兩年期之全球多國多中心臨床試驗,採隨機、雙盲、安慰劑對照(2:1)研究,以評估 LBS-008 對斯特格病變青少年病患之安全性及有效性,已於 112年第3季完成 104 位受試者收案,並於 114年2月公布期中分析結果,獲資料及安全監測委員會(DSMB)建議無需增加收案,試驗繼續進行,並建議提交數據供法規單位新藥核准申請。
本集團針對晚期乾性黃斑部病變(Geographic Atrophy)之臨床三期試驗,為兩年期之全球多國多中心臨床試驗,採隨機、雙盲、安慰劑對照 (2:1)研究,預計全球收案約 500 位視網膜地圖狀萎縮之乾性黃斑部病變患者,以評估LBS-008 對其之安全性及有效性,截至114年5月已完成464位受試者收案。
此外,LBS-008於113年2月取得日本孤兒藥認證(ODD),本集團亦開展斯特格病變青少年病患之日本第一b、二/三期臨床試驗及美國與英國第二/三期臨床試驗,預計全球收案約60人(包含約10名日本受試者),其中第一b 期部分為針對日本斯特格病變青少年病患受試者之開放式試驗,以評估LBS-008 之藥動學及藥效學(PK/PD),於 113年第3季在日本已完成6位受試者收案及評估;第二/三期部分則為全球多國多中心臨床試驗,採隨機、雙盲、安慰劑對照 (1:1) 研究,截至114年5月已完成16位受試者收案,日本受試者數據將有助於未來日本之新藥上市申請。
斯特格病變目前並無任何有效治療藥物或療法,而乾性黃斑部病變目前尚無任何有效口服治療藥物,若 LBS-008 未來獲核准上市,將成為可解決斯特格病變與晚期乾性黃斑部病變未被滿足醫療需求的嶄新口服藥物。
本集團 LBS-008 為一口服用藥,透過降低並調節血液內主要運輸維他命A 進入眼睛的 RBP4 蛋白質,來減少並調節進入視覺循環的維他命A數量,在不干擾視覺循環運作的情況下減少維他命A 有毒代謝物 A2E 的產生,以減緩或阻止黃斑部病變與斯特格病變的惡化,預計其可治療病患群體可延伸至較為早期的乾性黃斑部病變病患。
乾性黃斑部病變(Dry Age-related Macular Degeneration)為導致美國老年人口失明的主因。在美國約有2,000 萬人罹患黃斑部病變,全球約有2億黃斑部病變患者,其中 90%為乾性黃斑部病變,尚無有效口服藥物。斯特格病變則為一種遺傳性罕見疾病,發生率約為萬分之一,好發病於兒童及青少年,多數患者在20歲前視力就會嚴重受損,急需及早治療。該疾病的致病主因來自ABCA4 基因突變,加速過量視黃醇形成的 A2E 毒素的累積,致使視網膜色素上皮層細胞死亡,產生視覺缺損,最終導致失明。
臨床一期試驗數據顯示LBS-008在10-50毫克的單一劑量遞增試驗(SAD)及在5-25 毫克的重複劑量遞增試驗(MAD)均具有良好的耐受性且可有效抑制 RBP4 平均約 70%,並同樣觀察到 LBS-008 的劑量與抑制血漿內 RBP4 濃度具直接關聯。
LBS-008 為期兩年之斯特格病變臨床二期試驗,有12位年齡介於 12-18歲之受試者完成24個月的治療。最終數據持續顯示 LBS-008 具有效性、安全性與良好耐受性,受試者對於 5 毫克劑量的耐受性良好,未有受試者因副作用而退出。更有近42%的受試者(12位中的5位)在接受24 個月治療後未出現視網膜萎縮區域(DDAF),在病情惡化極快的青少年斯特格病變實屬不易。最佳矯正視力(BCVA) 測試顯示平均僅損失5個字母,且多數受試者的視力呈現穩定狀態(BCVA 損失少於 10 個字母臨床上視為無顯著變化)。另進一步與疾病自然史研究(ProgStar)中具有相似特徵(年齡小於18 歲)之參與者相較,接受 LBS-008 治療之受試者的 DDAF 增長比 ProgStar 持續較低,並達到統計上的顯著差異(p<0.001)。此臨床二期試驗結果證實 LBS-008 的作用機轉能有效降低血漿中 RBP4 濃度(平均約80%)及視黃醇濃度,且血液中 LBS-008 濃度增加與血漿 RBP4 濃度降低呈現顯著相關。在受試者 24 個月的治療期間,血漿 RBP4 濃度受到抑制,並在停藥28天後恢復到基準值的約90%。
本集團對 LBS-008 針對斯特格病變青少年病患之臨床- b/二期試驗的一b 期部分及二期部分之兩年數據所展現的良好耐受性及潛在有效性感到十分驕傲,因為「抑制 RBP4 濃度達 60%以上可減緩乾性黃斑部病變惡化」的作用機轉,已由抗癌藥物 Fenretinide 在其乾性黃斑部病變臨床二期研究佐證,並在107年5月英國國家健康研究院(NIHR)系統性分析檢視 7,948 份與乾性黃斑部病變和斯特格病變相關的臨床及臨床前研究數據(包括不同技術、機轉與治療方式)後,出具了一份系統性回顧報告(Systematic Review),公開認同抑制RBP4的作用機轉具有治療乾性黃斑部病變與斯特格病變的潛力,並建議深入研究。然而當年Fenretinide 因原為癌症用藥且非 RBP4 標靶藥物,會有脫靶效應且無法再調高劑量,以致其臨床二期試驗未能達到統計上的顯著效果而宣告失敗。相較之下,LBS-008 臨床一期試驗數據與針對斯特格病變青少年病患之臨床- b/二期試驗的-b期部分及二期部分之兩年數據均展現出降低RBP4的有效性及耐受性。
由於目前並無任何治療斯特格病變的有效藥物或療法,且斯特格病變好發於幼童與青少年,急需及早治療,藉由已取得的孤兒藥認證、兒科罕見疾病認證、快速審查認定、先驅藥品認證及突破性治療認定,本集團相信若 LBS-008 臨床數據驗證其療效,預計將可加快上市速度。同時,黃斑部病變在美國約有2,000 萬患者,全球約有2億黃斑部病變患者,其中 90%為乾性黃斑部病變,尚無有效口服藥物,市場潛力極大,因此,本集團同步進行針對晚期乾性黃斑部病變(Geographic Atrophy)之臨床三期試驗。
LBS-007 方面,本集團利用 CDC7 標靶技術開發了針對急性白血病和實質腫瘤的非 ATP 競爭性 CDC7 抑制劑 LBS-007,能專一針對CDC7蛋白激酶進行抑制,其非 ATP 競爭性之特點,與市場上其他 CDC7 抑制劑有所區隔,且預期副作用小。LBS-007 急性白血病之臨床一/二期試驗於112年2月獲澳洲 CALHN 人類研究倫理委員會核准執行及澳洲藥物管理局(TGA)備查、於同年8月獲台灣衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)核准執行,及於 113年10月通過美國食品藥物管理局(FDA)人體臨床試驗審查(IND),並於 112年7月完成首位受試者收案。
LBS-009及LBS-002 方面,本集團亦持續進行全球專利布局。(二)預算執行情形
項目113 年度預算數(A) 113年度實際數(B)單位:新台幣仟元差異數(B-A)營業收入銷貨成本銷貨毛利營業費用943,2371,457,670514,433營業淨損(943,237)(1,457,670)(514,433)營業外收支46,747129,35382,606稅前淨損(896,490)(1,328,317)(431,827)所得稅利益(44,855)(69,604)(24,749)本年度淨損(851,635)(1,258,713)(407,078)(三)財務收支及獲利能力分析
單位:新台幣仟元年度113年度112年度項目營業收入營業費用(1,457,670)(1,096,827)財務收支營業外收支129,3536,285本期綜合損失(1,045,449)(1,070,949)資產報酬率(%)(27.57)(38.90)獲利能力股東權益報酬率(%)(28.66)(41.08)基本每股虧損(元)(9.47)(9.29)(四)研究發展狀況
本集團於113年度研究發展費用為新台幣 1,101,119 仟元,新藥研發主要支出項目包括晚期乾性黃斑部病變/斯特格病變用藥(LBS-008)與全癌症用藥(LBS-007),本集團係屬生技新藥公司,目前尚處於研發投入期,所投入之研發經費係作為累積未來產品上市與營利成長之能量。
研發成果如下:
產品代號預期適應症目前研發階段LBS-008晚期乾性黃斑部病變斯特格病變本集團於109年5月取得美國健康受試者單一劑量遞增之臨床一期試驗最終報告,並於109年7月取得澳洲健康受
產品代號預期適應症LBS-007急性白血病實質腫瘤目前研發階段試者單一劑量遞增及重複劑量遞增之臨床一期試驗最終報告;另於109年5月接獲澳洲藥物管理局(TGA)針對斯特格病變青少年病患之第一 b/二期臨床試驗通知確認函,亦於110年2月獲台灣衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)核准執行第一 b/二期臨床試驗,該試驗於澳洲及台灣招募 13 位受試者,已分別於110年11月及 112 年11月取得 LBS-008 針對斯特格病變青少年病患之澳洲及台灣第一 b/二期臨床試驗的第一b期部分數據及第二期部分的兩年數據結果,並於113年4月取得最終臨床試驗報告。同時,本集團進行 LBS-008 針對斯特格病變青少年病患之臨床三期試驗,112年第3季已於美國、英國、德國、法國、比利時、瑞士、荷蘭、中國、香港、台灣及澳洲等11 國完成104位受試者收案,並於114年2月公布期中分析結果。同時,本集團亦開展 LBS-008 晚期乾性黃斑部病變(Geographic Atrophy)之臨床三期試驗,預計全球收案約500位視網膜地圖狀萎縮(Geographic Atrophy)之乾性黃斑部病變患者,截至114年5月已完成464位受試者收案。另於113年2月取得日本孤兒藥認證(ODD),目前已開展斯特格病變青少年病患之日本第一b、二/三期臨床試驗及美國與英國第二/三期臨床試驗,預計全球收案約 60 名斯特格病變青少年病患(包含約10名日本受試者),該試驗第一b期部分於113年第3季已在日本完成6位受試者收案及評估;第二/三期部分截至114年5月已完成 16 位受試者收案,日本受試者數據將有助於未來日本之新藥上市申請。急性白血病之臨床一/二期試驗於 112年2月獲澳洲 CALHN 人類研究倫理委員會核准執行及澳洲藥物管理局(TGA)備查、於112年8月獲台灣衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)核准執行,及於113年10月通過美國食品
產品代號預期適應症目前研發階段藥物管理局(FDA)人體臨床試驗審查(IND),並於112年7月完成首位受試者收案。LBS-009非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝炎第二型糖尿病臨床前研究。LBS-002原發性腦癌轉移性腦癌臨床前研究。二、本年度(114年度)營業計畫概要(一)經營方針
本集團以新藥開發為主要營業項目,持續推進晚期乾性黃斑部病變、斯特格病變、非酒精性脂肪肝/肝炎、癌症等新藥之研究、開發及臨床試驗,根據集團資源,協調各產品線的開發進程,以降低及管理新藥開發風險。
開發策略方面,我們採取「暢銷藥(blockbuster)」及「孤兒藥(orphan drug)」一藥二用的雙軌開發策略,每項候選新藥均有二大目標銷售市場,追求藥物市場價值的最大化。
產品與研發規劃方面,本集團透過協調各產品線的開發進程,有效安排集團資源,並以創新及多樣的產品組合提高新藥研發成功機率,四項主要藥物(LBS-008、LBS-007、LBS-002、LBS-009)涵蓋了乾性黃斑部病變、斯特格病變、急性白血病、實質腫瘤、原發性/轉移性腦癌、非酒精性脂肪肝 /肝炎等適應症。(二)預期銷售數量及依據
持續推進與國際大藥廠的授權或合作案事宜,以簽約金及里程碑等收益創造公司營收。(三)重要產銷政策
本集團致力針對未被滿足醫療需求疾病開發創新藥物,短期內將主要專注於執行 LBS-008 針對斯特格病變之全球臨床三期試驗、日本第一b、二/三期臨床試驗及美國與英國第二/三期臨床試驗、針對晚期乾性黃斑部病變(Geographic Atrophy)之全球臨床三期試驗;另亦同步執行 LBS-007 針對急性白血病之臨床一/二期試驗,冀望透過參與國際醫學研討會、結合國內外財務資源及持續與全球頂尖相關科學顧問團(Scientific Advisory Board)合作,提高本集團之國際知名度及曝光量。LBS-009及LBS-002 方面,本集團將持續進行全球專利布局及臨床前相關實驗。三、未來公司發展策略
展望未來,本集團短期內將主要專注於推進LBS-008 及LBS-007 之臨床試驗及與國際大藥廠的授權或合作案事宜,並透過參與國際醫學研討會、結合國內外財務資源及持續與全球頂尖相關科學顧問團(Scientific Advisory Board)合作,提高本之國際知名度及曝光量。四、受到外部競爭環境、法規環境及總體經營環境之影響
老年性黃斑部病變(以下簡稱「黃斑部病變」)分為乾性及濕性兩種,本集團 LBS-008所針對之適應症為乾性。乾性黃斑部病變的主因為過量視黃醇(維他命A)在視覺循環中形成有毒代謝物 A2E,並累積於視網膜黃斑部的視網膜色素上皮層細胞與感光細胞內,使視網膜色素上皮層細胞與感光細胞死亡,最終導致失明;濕性的主因則為血管增生導致視力加速惡化。根據一份全球老年性黃斑部病變盛行率的研究報告(Wan LingWong et al., 2014 Global prevalence of AMD and disease burden projectionfor 2020 and 2040)指出,109年全球約有2億名黃斑部病變患者,預估到 129 年達到約3億人。其中,美國約有2,000 萬人罹患黃斑部病變,其中 90%為乾性黃斑部病變,為導致美國老年人失明的主因,且乾性黃斑部病變目前尚無任何有效口服治療藥物。近年來由於3C 產品的使用頻率大幅增加,導致黃斑部病變有年輕化趨勢,加上人口老化等因素,預計未來黃斑部病變的市場規模將持續成長。
LBS-008 所針對之另一適應症為斯特格病變,又稱為青少年黃斑部病變,是一種遺傳性罕見疾病,發生率約為萬分之一,好發病於兒童及青少年,多數病患在20歲前就會視力嚴重受損。該疾病的主因為 ABCA4 基因突變,加速視網膜內過量維他命A產生的有毒代謝物 A2E 的形成及累積,使視網膜細胞死亡,最終導致失明。
斯特格病變目前並無任何有效治療藥物或療法,而乾性黃斑部病變目前尚無任何有效口服治療藥物,國際上取得美國 FDA 藥證之乾性黃斑部病變新藥的機轉主要以消炎為主,但由於其採用眼睛注射方式,對眼睛造成之傷害力較大且有誘發惡化更快速之濕性黃斑部病變之風險,因此針對的病患群體主要以更晚期的晚期乾性黃斑部病變(Geographic Atrophy)為主,且無法減緩 A2E 等有毒代謝物的產生。相較之下,本集團 LBS-008 透過降低並調節血液內主要運輸維他命A進入眼睛的 RBP4 蛋白質,來減少並調節進入視覺循環的維他命 A 數量,在不干擾視覺循環運作的情況下減少 A2E 的產生,以減緩或阻止黃斑部病變與斯特格病變的惡化,預計其可治療病患群體可延伸至較為早期的乾性黃斑部病變病患,加上其為口服用藥,預計安全性更高且病患接受治療的意願較高,潛在病患群體將更為廣大。五、其他報告事項
本集團為新藥研發公司,產品尚屬開發或臨床試驗階段,需待新藥對外授權或臨床試驗完成並取得新藥上市許可才有授權金或產品銷售等營業收入。由於新藥開發/臨床階段需持續投入研發費用,且一個試驗若中途因資金不足而中斷,則該試驗已投入部分便前功盡棄,本集團在未有營業收入前需持續融資並確保建立穩定、多樣的融資管道,才能持續本集團之新藥開發專案。因新藥開發行業具研發期長、資本需求高、風險性高、各項產品之設計及開發風險相異、投資人專業領域或投資偏好明確等特性,本集團透過新藥屬性劃分由母子公司開發不同疾病或產品,除可分散風險、
在必要時可吸引僅對個別疾病或產品有興趣之投資人,提高其估值及融資成功的機會外,也能明確區分資金用途,避免因單一研發項目之資金不足或賠償,而排擠到其他研發項目之資金,導致開發宕延或中斷。據此,由子公司 Belite Bio, Inc(以下簡稱「Belite」)及旗下公司負責眼科用藥及 RBP4 平台用藥之開發,仁新醫藥及 LinBioScience Pty Ltd則負責癌症用藥及 CDC7 平台用藥之開發。
Belite 開發之 LBS-008 預期適應症包括晚期乾性黃斑部病變、斯特格病變等,考量資金有限,且屬遺傳性罕見疾病之斯特格病變所需之臨床試驗收案人數及成本均偏低,因此,Belite 優先推進針對青少年病患斯特格病變之臨床- b/二期試驗與臨床三期試驗。然而,鑒於乾性黃斑部病變具備極高之市場潛力,且亦有潛在競爭產品積極研發中,為確保開發進度不落後於競爭對手,本公司秉持 110 年第二次股東臨時會之決議,由Belite 於美國那斯達克股票交易所掛牌上市,以募集較大規模資金並盡早啟動乾性黃斑部病變全球臨床試驗,除搶佔市場外,並可持續創造公司價值及股東權益。Belite 特別股已於美國那斯達克首次公開發行完成日自動轉換為普通股,且首次公開發行股數計 6,772,091 股普通股。此外,Belite 向美國證券交易委員會遞交之Form F-3 股份登記表,於112年5月30日業經美國證券交易委員會公告生效,Belite 自該生效日起三年內,得視其實際需要並經董事會同意一次或分次發行總價值於不超過美金3億元額度內之有價證券。為充實 Belite 營運資金及支應 LBS-008 臨床試驗、後續臨床開發、其他新藥之研究開發等費用,Belite 董事會於 112年5月31日決議辦理現金增資,募集總金額為美金3,000 萬元,總發行股數為 2,000 仟股美國存託股票(ADSs)及 2,000 仟單位權證(Warrants),每單位權證得自發行日起五年內,以履約價格美金 18.00 元換購1股美國存託股票;於112年6月17日通過按出售當時市價向市場發售普通股(at the market offering)辦理不超過美金1億元之額度現金增資;另於113年4月26日決議辦理現金增資,募集總金額為美金 2,500 萬元,總發行股數為651 仟股美國存託股票(ADSs)及651 仟單位權證(Warrants),每單位權證得自發行日起五年內,以履約價格美金 44.14 元換購1 股美國存託股票;於113年11月3日決議另發行 651 仟單位權證(Warrants),每單位權證得自發行日起五年內,以履約價格美金 70.00 元換購1股美國存託股票。另為支應 LBS-008及其他候選新藥之研究與臨床開發、製造或商業化相關活動,以及用於其他一般公司用途,包括但不限於營運資金、資本支出、投資、收購與合作,Belite 於 114年1月27日向美國證券交易委員會遞交 Form F-3 股份登記表並立即生效,Belite 自該生效日起,得視其實際需要並經董事會同意一次或分次發行有價證券。為充實營運資金及用於一般公司用途,Belite 董事會於114年2月5日決議辦理現金增資,募集總金額為美金 1,500 萬元,總發行股數為 258 仟股美國存託股票(ADSs)及258 仟單位權證(Warrants),每單位權證得自發行日起五年內,以履約價格美金 58.07 元換購1股美國存託股票。截至114年5月31日止,本公司對 Belite 之持股比例為52.39%,於假設 Belite 自108 年至114 年所給與之認股權在「達成所有開發里程碑且皆無員工離職」之情境下若經全數執行轉換為普通股,本公司對 Belite 之持股比例將稀釋為44.58%;若再假設 Belite 發行之權證全數經行使轉換為普通股,本公司對 Belite 之持股比例將稀釋為43.32%。
另新藥開發行業為深度依賴員工專業知識及判斷之行業,招聘及保留優秀國際級人才為持續開發及創造股東權益之根本。然而,Belite仍處於新藥開發階段,尚未有盈餘可供分配員工及獨董酬勞,薪資水平相較國際同業未具競爭力,因此,認股權為最適當且最常見之員工留才獎勵工具,並得以使員工與股東利益一致。Belite 並參
照美國上市同業之認股權發放比例及慣例,於111年度績效獎酬計劃訂有 Evergreen條款(自112年1月之第1個交易日起,該計劃得發行權益工具總數每年自動增加前一年底流通在外普通股股數之 4%或 Belite 董事會訂定低於4%之數量),因其亦為普遍美國投資人所預期之作法,有利於公司市值及股東權益之創造,應有其必要性。前述 Evergreen 條款僅為得發行數量之上限,實際發行仍需參照屆時之就業環境、開發進度、市場情況等因素,並提請 Belite 薪酬委員會決議,此外,認股權發放並非意指將於未來可全數執行,其實際既得及執行狀況尚與 Belite 新藥進度達成階段及員工離職率等眾多不確定因素相關。若僅考慮 Belite 111 年績效獎酬計劃、108年至114年給與之認股權或限制員工權利新股及 112 年至 114 年發行之權證對本公司可能產生持股稀釋之影響,於假設 Belite 未召開董事會訂定低於 4%之權益工具數量、依Evergreen 條款各年度均給與當年度得增發 4%最高上限之認股權單位數、給與之認股權全數於當年底經執行轉換為普通股,及發行之權證全數於當年底經行使轉換為普通股,則本公司對 Belite 持股比例最快可能於 114 年底低於50%,於 111 年績效獎酬計畫屆期年度 121 年底持股比例將可能低至約 32.96%,惟其屬最大稀釋效果推論,Belite 之認股權尚受全數是否給與、認股權人是否離職及給與認股權綁定之既得或績效條件是否全數達成之影響。
同時,Belite
壹、致股東報告書誠摯感謝各位股東對仁新長期的支持與愛護,回顧過去一年,本集團依循營運計畫持續精進研發與臨床實績,目前本集團 Tinlarebant (LBS-008) 正同時開展兩項針對斯特格病變青少年病患之臨床試驗,其中臨床三期試驗已於美國、英國、德國、法國、比利時、瑞士、荷蘭、中國、香港、台灣、澳洲等11國完成104位受試者收案,並於 114年2月公布期中分析結果;臨床-b、二/三期試驗於113年第3季在日本完成第一b期部分之6位受試者收案及評估,第二/三期部分截至 114年5月已完成 16位受試者收案;而針對晚期乾性黃斑部病變(Geographic Atrophy)之臨床三期試驗,預計全球收案約 500 位視網膜地圖狀萎縮之乾性黃斑部病變患者,截至114年5月已完成464位受試者收案。同時,本集團 LBS-007 急性白血病之臨床一/二期試驗除於澳洲及台灣執行外,於113 年 10月亦通過美國食品藥物管理局(FDA)人體臨床試驗審查(IND)。
展望未來,本集團將繼續執行LBS-008 及LBS-007 之臨床試驗,預計取得臨床數據、創造出產品價值後持續融資及與國際藥廠洽談授權或合作開發計畫,如成功授權,除了透過授權或合作案獲得簽約金及里程碑等收益、降低開發成本及財務負擔外,預計可持續保有未來藥物上市後收取銷售權利金,並持續鎖定未被滿足醫藥需求,與國際世界頂尖學術與醫療機構合作,引入其他具備強大市場潛力的新藥物。以下茲就 113 年度營運成果及114 年度營業計畫簡要報告如下:
一、前一年度(113年度)營業結果(一)營業計畫實施成果
本集團採取「暢銷藥(blockbuster)」及「孤兒藥(orphan drug)」一藥二用的雙軌策略,每項候選新藥均有二大目標銷售市場,追求藥物市場價值的極大化。LBS-008 除可用於治療晚期乾性黃斑部病變患者外,亦可治療罕見疾病斯特格病變。106年9月、107年5月及113年2月分別取得美國 FDA、歐洲 EMA及日本PMDA 授予治療斯特格病變之孤兒藥認證、107 年6月取得美國FDA 頒發的兒科罕見疾病認證(Rare Pediatric Disease Designation)、年5月及113年6月分別獲美國 FDA 授予快速審查認定 TrackDesignation)及日本厚生勞動省(MHLW)授予先驅藥品認證(SakigakeDesignation),114年5月更獲美國 FDA 授予突破性治療認定(BreakthroughTherapy Designation); LBS-007 之適應症除了急性白血病及實質腫瘤外,107年3月及113年7月分別取得美國FDA 授予治療急性淋巴性白血病及急性骨髓性白血病之孤兒藥認證,113年11月更獲美國FDA 授予治療急性骨髓性白血病之快速審查認定(Fast Track Designation),可望利用法規優勢,加速藥物的發展及上市,增加該藥物市場價值。
LBS-008 方面,本集團針對斯特格病變青少年病患之臨床- b/二期試驗,於澳洲及台灣招募 13 位受試者,已於 112年11月揭露該臨床試驗二期部份之兩年數據,並於113年4月取得最終臨床試驗報告。
同時,本集團亦於美國、英國、德國、法國、比利時、瑞士、荷蘭、中國、香港、台灣、澳洲等 11 國開展斯特格病變青少年病患之臨床三期試驗,該試驗為兩年期之全球多國多中心臨床試驗,採隨機、雙盲、安慰劑對照(2:1)研究,以評估 LBS-008 對斯特格病變青少年病患之安全性及有效性,已於 112年第3季完成 104 位受試者收案,並於 114年2月公布期中分析結果,獲資料及安全監測委員會(DSMB)建議無需增加收案,試驗繼續進行,並建議提交數據供法規單位新藥核准申請。
本集團針對晚期乾性黃斑部病變(Geographic Atrophy)之臨床三期試驗,為兩年期之全球多國多中心臨床試驗,採隨機、雙盲、安慰劑對照 (2:1)研究,預計全球收案約 500 位視網膜地圖狀萎縮之乾性黃斑部病變患者,以評估LBS-008 對其之安全性及有效性,截至114年5月已完成464位受試者收案。
此外,LBS-008於113年2月取得日本孤兒藥認證(ODD),本集團亦開展斯特格病變青少年病患之日本第一b、二/三期臨床試驗及美國與英國第二/三期臨床試驗,預計全球收案約60人(包含約10名日本受試者),其中第一b 期部分為針對日本斯特格病變青少年病患受試者之開放式試驗,以評估LBS-008 之藥動學及藥效學(PK/PD),於 113年第3季在日本已完成6位受試者收案及評估;第二/三期部分則為全球多國多中心臨床試驗,採隨機、雙盲、安慰劑對照 (1:1) 研究,截至114年5月已完成16位受試者收案,日本受試者數據將有助於未來日本之新藥上市申請。
斯特格病變目前並無任何有效治療藥物或療法,而乾性黃斑部病變目前尚無任何有效口服治療藥物,若 LBS-008 未來獲核准上市,將成為可解決斯特格病變與晚期乾性黃斑部病變未被滿足醫療需求的嶄新口服藥物。
本集團 LBS-008 為一口服用藥,透過降低並調節血液內主要運輸維他命A 進入眼睛的 RBP4 蛋白質,來減少並調節進入視覺循環的維他命A數量,在不干擾視覺循環運作的情況下減少維他命A 有毒代謝物 A2E 的產生,以減緩或阻止黃斑部病變與斯特格病變的惡化,預計其可治療病患群體可延伸至較為早期的乾性黃斑部病變病患。
乾性黃斑部病變(Dry Age-related Macular Degeneration)為導致美國老年人口失明的主因。在美國約有2,000 萬人罹患黃斑部病變,全球約有2億黃斑部病變患者,其中 90%為乾性黃斑部病變,尚無有效口服藥物。斯特格病變則為一種遺傳性罕見疾病,發生率約為萬分之一,好發病於兒童及青少年,多數患者在20歲前視力就會嚴重受損,急需及早治療。該疾病的致病主因來自ABCA4 基因突變,加速過量視黃醇形成的 A2E 毒素的累積,致使視網膜色素上皮層細胞死亡,產生視覺缺損,最終導致失明。
臨床一期試驗數據顯示LBS-008在10-50毫克的單一劑量遞增試驗(SAD)及在5-25 毫克的重複劑量遞增試驗(MAD)均具有良好的耐受性且可有效抑制 RBP4 平均約 70%,並同樣觀察到 LBS-008 的劑量與抑制血漿內 RBP4 濃度具直接關聯。
LBS-008 為期兩年之斯特格病變臨床二期試驗,有12位年齡介於 12-18歲之受試者完成24個月的治療。最終數據持續顯示 LBS-008 具有效性、安全性與良好耐受性,受試者對於 5 毫克劑量的耐受性良好,未有受試者因副作用而退出。更有近42%的受試者(12位中的5位)在接受24 個月治療後未出現視網膜萎縮區域(DDAF),在病情惡化極快的青少年斯特格病變實屬不易。最佳矯正視力(BCVA) 測試顯示平均僅損失5個字母,且多數受試者的視力呈現穩定狀態(BCVA 損失少於 10 個字母臨床上視為無顯著變化)。另進一步與疾病自然史研究(ProgStar)中具有相似特徵(年齡小於18 歲)之參與者相較,接受 LBS-008 治療之受試者的 DDAF 增長比 ProgStar 持續較低,並達到統計上的顯著差異(p<0.001)。此臨床二期試驗結果證實 LBS-008 的作用機轉能有效降低血漿中 RBP4 濃度(平均約80%)及視黃醇濃度,且血液中 LBS-008 濃度增加與血漿 RBP4 濃度降低呈現顯著相關。在受試者 24 個月的治療期間,血漿 RBP4 濃度受到抑制,並在停藥28天後恢復到基準值的約90%。
本集團對 LBS-008 針對斯特格病變青少年病患之臨床- b/二期試驗的一b 期部分及二期部分之兩年數據所展現的良好耐受性及潛在有效性感到十分驕傲,因為「抑制 RBP4 濃度達 60%以上可減緩乾性黃斑部病變惡化」的作用機轉,已由抗癌藥物 Fenretinide 在其乾性黃斑部病變臨床二期研究佐證,並在107年5月英國國家健康研究院(NIHR)系統性分析檢視 7,948 份與乾性黃斑部病變和斯特格病變相關的臨床及臨床前研究數據(包括不同技術、機轉與治療方式)後,出具了一份系統性回顧報告(Systematic Review),公開認同抑制RBP4的作用機轉具有治療乾性黃斑部病變與斯特格病變的潛力,並建議深入研究。然而當年Fenretinide 因原為癌症用藥且非 RBP4 標靶藥物,會有脫靶效應且無法再調高劑量,以致其臨床二期試驗未能達到統計上的顯著效果而宣告失敗。相較之下,LBS-008 臨床一期試驗數據與針對斯特格病變青少年病患之臨床- b/二期試驗的-b期部分及二期部分之兩年數據均展現出降低RBP4的有效性及耐受性。
由於目前並無任何治療斯特格病變的有效藥物或療法,且斯特格病變好發於幼童與青少年,急需及早治療,藉由已取得的孤兒藥認證、兒科罕見疾病認證、快速審查認定、先驅藥品認證及突破性治療認定,本集團相信若 LBS-008 臨床數據驗證其療效,預計將可加快上市速度。同時,黃斑部病變在美國約有2,000 萬患者,全球約有2億黃斑部病變患者,其中 90%為乾性黃斑部病變,尚無有效口服藥物,市場潛力極大,因此,本集團同步進行針對晚期乾性黃斑部病變(Geographic Atrophy)之臨床三期試驗。
LBS-007 方面,本集團利用 CDC7 標靶技術開發了針對急性白血病和實質腫瘤的非 ATP 競爭性 CDC7 抑制劑 LBS-007,能專一針對CDC7蛋白激酶進行抑制,其非 ATP 競爭性之特點,與市場上其他 CDC7 抑制劑有所區隔,且預期副作用小。LBS-007 急性白血病之臨床一/二期試驗於112年2月獲澳洲 CALHN 人類研究倫理委員會核准執行及澳洲藥物管理局(TGA)備查、於同年8月獲台灣衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)核准執行,及於 113年10月通過美國食品藥物管理局(FDA)人體臨床試驗審查(IND),並於 112年7月完成首位受試者收案。
LBS-009及LBS-002 方面,本集團亦持續進行全球專利布局。(二)預算執行情形
項目113 年度預算數(A) 113年度實際數(B)單位:新台幣仟元差異數(B-A)營業收入銷貨成本銷貨毛利營業費用943,2371,457,670514,433營業淨損(943,237)(1,457,670)(514,433)營業外收支46,747129,35382,606稅前淨損(896,490)(1,328,317)(431,827)所得稅利益(44,855)(69,604)(24,749)本年度淨損(851,635)(1,258,713)(407,078)(三)財務收支及獲利能力分析
單位:新台幣仟元年度113年度112年度項目營業收入營業費用(1,457,670)(1,096,827)財務收支營業外收支129,3536,285本期綜合損失(1,045,449)(1,070,949)資產報酬率(%)(27.57)(38.90)獲利能力股東權益報酬率(%)(28.66)(41.08)基本每股虧損(元)(9.47)(9.29)(四)研究發展狀況
本集團於113年度研究發展費用為新台幣 1,101,119 仟元,新藥研發主要支出項目包括晚期乾性黃斑部病變/斯特格病變用藥(LBS-008)與全癌症用藥(LBS-007),本集團係屬生技新藥公司,目前尚處於研發投入期,所投入之研發經費係作為累積未來產品上市與營利成長之能量。
研發成果如下:
產品代號預期適應症目前研發階段LBS-008晚期乾性黃斑部病變斯特格病變本集團於109年5月取得美國健康受試者單一劑量遞增之臨床一期試驗最終報告,並於109年7月取得澳洲健康受
產品代號預期適應症LBS-007急性白血病實質腫瘤目前研發階段試者單一劑量遞增及重複劑量遞增之臨床一期試驗最終報告;另於109年5月接獲澳洲藥物管理局(TGA)針對斯特格病變青少年病患之第一 b/二期臨床試驗通知確認函,亦於110年2月獲台灣衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)核准執行第一 b/二期臨床試驗,該試驗於澳洲及台灣招募 13 位受試者,已分別於110年11月及 112 年11月取得 LBS-008 針對斯特格病變青少年病患之澳洲及台灣第一 b/二期臨床試驗的第一b期部分數據及第二期部分的兩年數據結果,並於113年4月取得最終臨床試驗報告。同時,本集團進行 LBS-008 針對斯特格病變青少年病患之臨床三期試驗,112年第3季已於美國、英國、德國、法國、比利時、瑞士、荷蘭、中國、香港、台灣及澳洲等11 國完成104位受試者收案,並於114年2月公布期中分析結果。同時,本集團亦開展 LBS-008 晚期乾性黃斑部病變(Geographic Atrophy)之臨床三期試驗,預計全球收案約500位視網膜地圖狀萎縮(Geographic Atrophy)之乾性黃斑部病變患者,截至114年5月已完成464位受試者收案。另於113年2月取得日本孤兒藥認證(ODD),目前已開展斯特格病變青少年病患之日本第一b、二/三期臨床試驗及美國與英國第二/三期臨床試驗,預計全球收案約 60 名斯特格病變青少年病患(包含約10名日本受試者),該試驗第一b期部分於113年第3季已在日本完成6位受試者收案及評估;第二/三期部分截至114年5月已完成 16 位受試者收案,日本受試者數據將有助於未來日本之新藥上市申請。急性白血病之臨床一/二期試驗於 112年2月獲澳洲 CALHN 人類研究倫理委員會核准執行及澳洲藥物管理局(TGA)備查、於112年8月獲台灣衛生福利部食品藥物管理署(TFDA)核准執行,及於113年10月通過美國食品
產品代號預期適應症目前研發階段藥物管理局(FDA)人體臨床試驗審查(IND),並於112年7月完成首位受試者收案。LBS-009非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝炎第二型糖尿病臨床前研究。LBS-002原發性腦癌轉移性腦癌臨床前研究。二、本年度(114年度)營業計畫概要(一)經營方針
本集團以新藥開發為主要營業項目,持續推進晚期乾性黃斑部病變、斯特格病變、非酒精性脂肪肝/肝炎、癌症等新藥之研究、開發及臨床試驗,根據集團資源,協調各產品線的開發進程,以降低及管理新藥開發風險。
開發策略方面,我們採取「暢銷藥(blockbuster)」及「孤兒藥(orphan drug)」一藥二用的雙軌開發策略,每項候選新藥均有二大目標銷售市場,追求藥物市場價值的最大化。
產品與研發規劃方面,本集團透過協調各產品線的開發進程,有效安排集團資源,並以創新及多樣的產品組合提高新藥研發成功機率,四項主要藥物(LBS-008、LBS-007、LBS-002、LBS-009)涵蓋了乾性黃斑部病變、斯特格病變、急性白血病、實質腫瘤、原發性/轉移性腦癌、非酒精性脂肪肝 /肝炎等適應症。(二)預期銷售數量及依據
持續推進與國際大藥廠的授權或合作案事宜,以簽約金及里程碑等收益創造公司營收。(三)重要產銷政策
本集團致力針對未被滿足醫療需求疾病開發創新藥物,短期內將主要專注於執行 LBS-008 針對斯特格病變之全球臨床三期試驗、日本第一b、二/三期臨床試驗及美國與英國第二/三期臨床試驗、針對晚期乾性黃斑部病變(Geographic Atrophy)之全球臨床三期試驗;另亦同步執行 LBS-007 針對急性白血病之臨床一/二期試驗,冀望透過參與國際醫學研討會、結合國內外財務資源及持續與全球頂尖相關科學顧問團(Scientific Advisory Board)合作,提高本集團之國際知名度及曝光量。LBS-009及LBS-002 方面,本集團將持續進行全球專利布局及臨床前相關實驗。三、未來公司發展策略
展望未來,本集團短期內將主要專注於推進LBS-008 及LBS-007 之臨床試驗及與國際大藥廠的授權或合作案事宜,並透過參與國際醫學研討會、結合國內外財務資源及持續與全球頂尖相關科學顧問團(Scientific Advisory Board)合作,提高本之國際知名度及曝光量。四、受到外部競爭環境、法規環境及總體經營環境之影響
老年性黃斑部病變(以下簡稱「黃斑部病變」)分為乾性及濕性兩種,本集團 LBS-008所針對之適應症為乾性。乾性黃斑部病變的主因為過量視黃醇(維他命A)在視覺循環中形成有毒代謝物 A2E,並累積於視網膜黃斑部的視網膜色素上皮層細胞與感光細胞內,使視網膜色素上皮層細胞與感光細胞死亡,最終導致失明;濕性的主因則為血管增生導致視力加速惡化。根據一份全球老年性黃斑部病變盛行率的研究報告(Wan LingWong et al., 2014 Global prevalence of AMD and disease burden projectionfor 2020 and 2040)指出,109年全球約有2億名黃斑部病變患者,預估到 129 年達到約3億人。其中,美國約有2,000 萬人罹患黃斑部病變,其中 90%為乾性黃斑部病變,為導致美國老年人失明的主因,且乾性黃斑部病變目前尚無任何有效口服治療藥物。近年來由於3C 產品的使用頻率大幅增加,導致黃斑部病變有年輕化趨勢,加上人口老化等因素,預計未來黃斑部病變的市場規模將持續成長。
LBS-008 所針對之另一適應症為斯特格病變,又稱為青少年黃斑部病變,是一種遺傳性罕見疾病,發生率約為萬分之一,好發病於兒童及青少年,多數病患在20歲前就會視力嚴重受損。該疾病的主因為 ABCA4 基因突變,加速視網膜內過量維他命A產生的有毒代謝物 A2E 的形成及累積,使視網膜細胞死亡,最終導致失明。
斯特格病變目前並無任何有效治療藥物或療法,而乾性黃斑部病變目前尚無任何有效口服治療藥物,國際上取得美國 FDA 藥證之乾性黃斑部病變新藥的機轉主要以消炎為主,但由於其採用眼睛注射方式,對眼睛造成之傷害力較大且有誘發惡化更快速之濕性黃斑部病變之風險,因此針對的病患群體主要以更晚期的晚期乾性黃斑部病變(Geographic Atrophy)為主,且無法減緩 A2E 等有毒代謝物的產生。相較之下,本集團 LBS-008 透過降低並調節血液內主要運輸維他命A進入眼睛的 RBP4 蛋白質,來減少並調節進入視覺循環的維他命 A 數量,在不干擾視覺循環運作的情況下減少 A2E 的產生,以減緩或阻止黃斑部病變與斯特格病變的惡化,預計其可治療病患群體可延伸至較為早期的乾性黃斑部病變病患,加上其為口服用藥,預計安全性更高且病患接受治療的意願較高,潛在病患群體將更為廣大。五、其他報告事項
本集團為新藥研發公司,產品尚屬開發或臨床試驗階段,需待新藥對外授權或臨床試驗完成並取得新藥上市許可才有授權金或產品銷售等營業收入。由於新藥開發/臨床階段需持續投入研發費用,且一個試驗若中途因資金不足而中斷,則該試驗已投入部分便前功盡棄,本集團在未有營業收入前需持續融資並確保建立穩定、多樣的融資管道,才能持續本集團之新藥開發專案。因新藥開發行業具研發期長、資本需求高、風險性高、各項產品之設計及開發風險相異、投資人專業領域或投資偏好明確等特性,本集團透過新藥屬性劃分由母子公司開發不同疾病或產品,除可分散風險、
在必要時可吸引僅對個別疾病或產品有興趣之投資人,提高其估值及融資成功的機會外,也能明確區分資金用途,避免因單一研發項目之資金不足或賠償,而排擠到其他研發項目之資金,導致開發宕延或中斷。據此,由子公司 Belite Bio, Inc(以下簡稱「Belite」)及旗下公司負責眼科用藥及 RBP4 平台用藥之開發,仁新醫藥及 LinBioScience Pty Ltd則負責癌症用藥及 CDC7 平台用藥之開發。
Belite 開發之 LBS-008 預期適應症包括晚期乾性黃斑部病變、斯特格病變等,考量資金有限,且屬遺傳性罕見疾病之斯特格病變所需之臨床試驗收案人數及成本均偏低,因此,Belite 優先推進針對青少年病患斯特格病變之臨床- b/二期試驗與臨床三期試驗。然而,鑒於乾性黃斑部病變具備極高之市場潛力,且亦有潛在競爭產品積極研發中,為確保開發進度不落後於競爭對手,本公司秉持 110 年第二次股東臨時會之決議,由Belite 於美國那斯達克股票交易所掛牌上市,以募集較大規模資金並盡早啟動乾性黃斑部病變全球臨床試驗,除搶佔市場外,並可持續創造公司價值及股東權益。Belite 特別股已於美國那斯達克首次公開發行完成日自動轉換為普通股,且首次公開發行股數計 6,772,091 股普通股。此外,Belite 向美國證券交易委員會遞交之Form F-3 股份登記表,於112年5月30日業經美國證券交易委員會公告生效,Belite 自該生效日起三年內,得視其實際需要並經董事會同意一次或分次發行總價值於不超過美金3億元額度內之有價證券。為充實 Belite 營運資金及支應 LBS-008 臨床試驗、後續臨床開發、其他新藥之研究開發等費用,Belite 董事會於 112年5月31日決議辦理現金增資,募集總金額為美金3,000 萬元,總發行股數為 2,000 仟股美國存託股票(ADSs)及 2,000 仟單位權證(Warrants),每單位權證得自發行日起五年內,以履約價格美金 18.00 元換購1股美國存託股票;於112年6月17日通過按出售當時市價向市場發售普通股(at the market offering)辦理不超過美金1億元之額度現金增資;另於113年4月26日決議辦理現金增資,募集總金額為美金 2,500 萬元,總發行股數為651 仟股美國存託股票(ADSs)及651 仟單位權證(Warrants),每單位權證得自發行日起五年內,以履約價格美金 44.14 元換購1 股美國存託股票;於113年11月3日決議另發行 651 仟單位權證(Warrants),每單位權證得自發行日起五年內,以履約價格美金 70.00 元換購1股美國存託股票。另為支應 LBS-008及其他候選新藥之研究與臨床開發、製造或商業化相關活動,以及用於其他一般公司用途,包括但不限於營運資金、資本支出、投資、收購與合作,Belite 於 114年1月27日向美國證券交易委員會遞交 Form F-3 股份登記表並立即生效,Belite 自該生效日起,得視其實際需要並經董事會同意一次或分次發行有價證券。為充實營運資金及用於一般公司用途,Belite 董事會於114年2月5日決議辦理現金增資,募集總金額為美金 1,500 萬元,總發行股數為 258 仟股美國存託股票(ADSs)及258 仟單位權證(Warrants),每單位權證得自發行日起五年內,以履約價格美金 58.07 元換購1股美國存託股票。截至114年5月31日止,本公司對 Belite 之持股比例為52.39%,於假設 Belite 自108 年至114 年所給與之認股權在「達成所有開發里程碑且皆無員工離職」之情境下若經全數執行轉換為普通股,本公司對 Belite 之持股比例將稀釋為44.58%;若再假設 Belite 發行之權證全數經行使轉換為普通股,本公司對 Belite 之持股比例將稀釋為43.32%。
另新藥開發行業為深度依賴員工專業知識及判斷之行業,招聘及保留優秀國際級人才為持續開發及創造股東權益之根本。然而,Belite仍處於新藥開發階段,尚未有盈餘可供分配員工及獨董酬勞,薪資水平相較國際同業未具競爭力,因此,認股權為最適當且最常見之員工留才獎勵工具,並得以使員工與股東利益一致。Belite 並參
照美國上市同業之認股權發放比例及慣例,於111年度績效獎酬計劃訂有 Evergreen條款(自112年1月之第1個交易日起,該計劃得發行權益工具總數每年自動增加前一年底流通在外普通股股數之 4%或 Belite 董事會訂定低於4%之數量),因其亦為普遍美國投資人所預期之作法,有利於公司市值及股東權益之創造,應有其必要性。前述 Evergreen 條款僅為得發行數量之上限,實際發行仍需參照屆時之就業環境、開發進度、市場情況等因素,並提請 Belite 薪酬委員會決議,此外,認股權發放並非意指將於未來可全數執行,其實際既得及執行狀況尚與 Belite 新藥進度達成階段及員工離職率等眾多不確定因素相關。若僅考慮 Belite 111 年績效獎酬計劃、108年至114年給與之認股權或限制員工權利新股及 112 年至 114 年發行之權證對本公司可能產生持股稀釋之影響,於假設 Belite 未召開董事會訂定低於 4%之權益工具數量、依Evergreen 條款各年度均給與當年度得增發 4%最高上限之認股權單位數、給與之認股權全數於當年底經執行轉換為普通股,及發行之權證全數於當年底經行使轉換為普通股,則本公司對 Belite 持股比例最快可能於 114 年底低於50%,於 111 年績效獎酬計畫屆期年度 121 年底持股比例將可能低至約 32.96%,惟其屬最大稀釋效果推論,Belite 之認股權尚受全數是否給與、認股權人是否離職及給與認股權綁定之既得或績效條件是否全數達成之影響。
同時,Belite